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Cambios moleculares en un modelo de insuficiencia cardíaca por coartación aórtica: Su secuencia e impacto en la disfunción miocárdica.

CONFORMACIÓN DEL GRUPO:

DIRECTORES:
       
Leticia Vittone y María Matilde Said.

INVESTIGADORES:
Cecilia Mundiña-Weilenmann.
Margarita Salas.

TESISTA:
Romina Becerra.

BECARIO:
Bárbara Román.

COLABORADORES: 
Omar Velez Rueda.
Gustavo Rinaldi.

TÉCNICA:
Mónica Rando, Técnica en laboratorio.

RESUMEN

CAMBIOS MOLECULARES EN UN MODELO DE INSUFICIENCIA CARDÍACA POR COARTACIÓN AÓRTICA: SU SECUENCIA E IMPACTO EN LA DISFUNCIÓN MIOCÁRDICA.

La principal función del corazón es convertir energía química en energía mecánica a fin de mover un flujo de sangre que asegure la provisión de O2 y nutrientes a los tejidos y que remueva desde ellos los productos de desecho (función de bomba cardíaca). El deterioro de esta función, que conocemos como insuficiencia cardíaca (IC), resulta en la incapacidad del corazón para bombear una cantidad de sangre adecuada para satisfacer las necesidades metabólicas de los tejidos. La IC responde a muchas y muy diversas causas: isquemia del miocardio, enfermedad valvular, hipertensión, infecciones, enfermedades endócrinas y metabólicas. Cualquiera de estas injurias conduce a un aumento del estrés mecánico del músculo cardíaco, que a su vez activa mecanismos fisiológicos tanto sistémicos como paracrinos y/o autocrinos que se ponen en marcha a fin de corregir el desvío, mejorar la función contráctil y recuperar el volumen minuto y la perfusión tisular a valores normales. Son muchas las señales biológicas que se activan frente a la falla de la bomba cardíaca. Los mecanismos que a nivel celular hacen que el corazón, inicialmente capaz de compensar la sobrecarga hemodinámica, se descompense y fracase en su función mecánica, son aún motivo de estudio. La alteración de la homeostasis y ciclado del calcio (Ca+2), el desequilibrio del estado de óxido-reducción (redox) y la modificación de la expresión génica se reconocen como efectores finales en la IC. Por lo tanto descubrir y comprender la lógica molecular de la progresión temporal de esta enfermedad sigue siendo el hecho clave en la búsqueda de herramientas terapéuticas específicamente dirigidas a enlentecer o a revertir su evolución crónica.
Esta línea de investigación se centra en el estudio de la expresión y las modificaciones reversibles (fosforilaciones y cambios redox) que afectan la función de proteínas involucradas en el acoplamiento éxcito-contráctil del miocito cardíaco de las cuales depende el ciclado de Ca+2 en cada latido. En particular nos interesa conocer la secuencia temporal de los cambios moleculares de las proteínas del retículo sarcoplasmático cardíaco (RS) responsables de la liberación y secuestro de Ca+2 durante la contracción y la relajación miocárdicas: Ca+2-ATPasa o SERCA2a, enzima que transporta Ca+2desde el citosol hacia el RS y su proteína reguladora fosfolamban (PLN), y el canal liberador de Ca+2 del RS o receptor de rianodina tipo 2 (RyR2). La alteración del balance de Ca+2 presente en el desarrollo de la IC lleva a la activación de enzimas dependientes de Ca+2 como la proteína quinasa dependiente de Ca+2 y calmodulina (CaMKII), que fosforila y modula la actividad de PLN y RyR2 y es también objeto de nuestro estudio. Las determinaciones de expresión, fosforilación y cambios redox de las proteínas de RS se evalúan simultáneamente con parámetros ecocardiográficos y hemodinámicos de la función cardiaca, en un modelo in vivo de coartación aórtica severa en rata que lleva al desarrollo de IC.