CONFORMACIÓN DEL GRUPO:
DIRECCIÓN:
Dra. Verónica De Giusti
INVESTIGADORES:
Dra. Verónica De Giusti
Dr. Ernesto A. Aiello
BECARIO DOCTORAL:
Lic. Alejandro Ibáñez
COLABORADORES:
Dra. María Celeste Villa-Abrille
Lic. Maite
Zavala
Dra.
Susana Mosca- Dra.
Luisa González Alberaez
Dr. Alejandro Ciocci
Pardo
TÉCNICOS:
Med. Vet. Juan Manuel Lofeudo
Mónica Rando
Leandro Di Cianni
Omar
Castillo
RESUMEN:
Es
ampliamente conocido el rol cardioprotector de los estrógenos
durante la etapa fértil de la mujer. Esta protección se pierde con
la llegada de la menopausia, en donde los valores plasmáticos de
dichas hormonas disminuyen notablemente; y así, las enfermedades
cardiovasculares se convierten en la principal causa de mortalidad
durante dicha etapa. En un intento por dar solución a la situación
se diseñaron las terapias de reemplazo hormonal (TRH), durante las
cuales se pensaba que la reintroducción de los estrógenos
permitiría prevenir la aparición de eventos cardiovasculares. Al
contrario de lo que se pensaba, las TRH no tuvieron los efectos
buscados, e incluso tuvieron que ser suspendidas en forma anticipada.
En
los últimos años ha surgido un novedoso receptor de estrógenos
acoplado a proteína G (GPER), el cual se ubica en las membranas
celulares y ejerce efectos no genómicos a través principalmente de
la vía de las quinasas PI3K-AKT. Interesantemente, se describió que
la mayoría de los efectos cardioprotectores de los estrógenos son
llevados a cabo tras la activación del GPER, y no de sus receptores
clásicos. Además, se ha sintetizado tanto un agonista (G1) como un
antagonista (G15) selectivos para el GPER que ha permitido investigar
de forma aislada la participación del receptor en la fisiopatología
cardiovascular.
Es
así, como surgió la principal pregunta del proyecto, que fue si
sería sólo la disminución de los estrógenos la causa de la mayor
incidencia de eventos cardiovasculares en la mujer menopáusica, o si
habría algo más que lo explicara, y si en ese “algo más”
pudiera estar implicada una alteración en la vía de señalización
del GPER.
Con
esta pregunta inicial, surgieron otras, que estuvieron más
destinadas a investigar los cambios celulares que pudiesen explicar
lo observado clínicamente en las mujeres menopaúsicas, y más aún
que se pudiesen convertir en posibles blancos de acción de una
futura terapia.
La
tercer pregunta, que se transformó en el principal objetivo de
nuestro proyecto es si la terapia crónica con G1 podría prevenir
los cambios observados en un modelo de menopausia como las ratas
ovariectomizadas (OVX) y transformarse así en una posible terapia
alternativa a la TRH.
La
hipótesis de nuestro proyecto puede resumirse en la figura en donde
planteamos que:
En
la etapa menopaúsica, al conocido descenso de los niveles
estrogénicos, se añade una disminución en la expresión y/o
función del GPER y su vía de señalización intracelular; que
sumado a una hiperactividad del sistema
renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) lleva a un remodelado de la
expresión y/o función de los transportadores alcalinizantes de las
células cardiacas. Esta remodelación incluye un aumento de la
actividad del intercambiador sodio/protón (NHE) y de la isoforma
electroneutra del cotransportador sodio/bicarbonato (NBCn1),
acompañado de una disminución de la isoforma electrogénica del
cotransportador (NBCe1). Como es conocido que estas alteraciones
están asociadas a un aumento del sodio intracelular, y al
consecuente aumento del calcio (por activación del modo reverso del
intercambiador sodio/calcio, NCXr), mediador ampliamente conocido de
alteraciones cardíacas como eventos arrítmicos, hipertrofia, mayor
daño tras isquemia/reperfusión y mayor área de infarto, pensamos
que estos cambios podrían explicar al menos en parte, las
alteraciones cardiovasculares en la etapa menopaúsica. Por último,
pensamos que el tratamiento con G1, al ser capaz de aumentar la
expresión y activar selectivamente al GPER, prevendrá estos cambios
y representará una posible terapia alternativa a la TRH y una
solución a la principal causa de mortalidad en la mujer menopaúsica.