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Anhidrasas carbónicas y transportadores iónicos. Nuevos blancos para el tratamiento de disfunciones cardíacas asociadas a la diabetes tipo 2

CONFORMACIÓN DEL GRUPO:


DIRECTOR:

Dr. Bernardo Álvarez


INVESTIGADORES:

Dra. Carolina Jaquenod De Giusti

Dr. Bernardo Álvarez


BECARIA DOCTORAL: 

Lic. Fernanda E. Carrizo Velásquez


TESINISTA: 

Rayen De Fazio Estudiante de Biotecnología UNLP


RESUMEN:

La cardiomiopatía diabética (CMD) es una de las formas de desarrollo de enfermedad cardiovascular en pacientes diabéticos. La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) per se está asociada con un incremento en la incidencia de insuficiencia cardíaca aún bajo condiciones en las cuales la enfermedad coronaria y la hipertensión han sido controladas. La prevalencia de la diabetes presenta un constante crecimiento en el occidente, siendo la enfermedad cardiovascular la principal causa de morbi/mortalidad en pacientes con ésta condición metabólica.

La regulación en la concentración de iones en el corazón resulta esencial para su correcto funcionamiento. Alteraciones en el pH intracelular (pHi) afectan la señalización por Ca+2, la contractilidad, la excitabilidad y la conducción eléctrica, progresando eventualmente a insuficiencia cardíaca. Para evitar estas alteraciones, los miocitos cardíacos poseen un sistema sofisticado y complejo para regular el pHi que incluye buffers y transportadores iónicos. Entre estos últimos, se encuentra aquellos que se activan en respuesta a la acidez, como el intercambiador Na+/H+ (NHE1) y el cotransportador Na+/HCO3- (NBC), y aquellos que eliminan el exceso de bases, como los intercambiadores Cl-/HCO3- (AE) y Cl-/OH- (CHE) y el transportador aniónico SLC26A6. El ingreso de Na+ puede conducir, a su vez, al ingreso de Ca+2 mediado por el intercambiador de Na+/Ca+2 (NCX). A su vez, las anhidrasas carbónicas (AC) (enzimas ampliamente distribuidas que catalizan la conversión reversible de CO2 en HCO3- y H+) se encuentran funcional y físicamente asociadas a diversos transportadores iónicos, localizando el sitio de producción del sustrato (HCO3- y H+) con el de transporte, y creando un metabolón de transporte de membrana (MTM).

La mitocondria juega un rol clave en la muerte de cardiomiocitos luego del infarto de miocardio y las cardiomiopatías, y las alteraciones en su función se relacionan con la enfermedad cardiovascular. Se ha establecido una correlación entre las complicaciones asociadas a la diabetes y la disfunción mitocondrial en varios tejidos, en parte a través de la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS).

Nuestro grupo busca esclarecer el rol de los transportadores iónicos (principalmente NHE1 y NBC) en el desarrollo de la disfunción cardíaca asociada a la diabetes, así como estudiar el estado de las mitocondrias en estos corazones y la posible implicancia de los transportadores iónicos en la disfunción mitocondrial. Finalmente, buscamos establecer un posible rol de las anhidrasas carbónicas en esta patología.


Para esto utilizamos un modelo de ratones obesos y diabéticos (ob-/-, carentes de leptina) así como modelos de células en cultivo. Realizamos medidas de pH, actividad de transportadores, uso de inhibidores específicos, medidas de función mitocondrial y evaluación de la expresión de genes en ambos modelos de estudio.