Fosforilaciones dependientes de la quinasa dependiente de Ca2+-calmodulina (CaMKII): su rol en procesos miocárdicos fisiológicos y patológicos.

CONFORMACIÓN DEL GRUPO:

DIRECTOR:      
Alicia Mattiazzi, Investigador Superior de CONICET.

INVESTIGADORES:
Carlos A. Valverde, Investigador Asistente, CONICET.

BECARIOS:    
Gabriela Mazzocchi.
Leandro Somesse, Co-dirección J Palomeque.

TÉCNICOS:
Mónica Rando, Técnico en laboratorio.
Luciana Sapia.
Omar Castillo.

COLABORACIONES:
Leticia Vittone, (CIC)
Martín Vila Petroff, (CIC)
Cecilia Mundiña-Weilenmann, (CIC)
Matilde Said, (CIC)
Margarita Salas, (CIC)
Gustavo Rinaldi, (CIC)
Luis Gonano (CIC)
Ariel Escobar, (Universidad de California, Merced)
Elena Lascano, (Universidad de Favaloro, Buenos Aires)
Jorge Negroni, (Universidad de Favaloro)

RESUMEN:
La fosforilación reversible de las proteínas es uno de los mecanismos de mayor importancia en la regulación de la función celular en vegetales y animales. Virtualmente, cada proceso bioquímico en las células eucarióticas está controlado por la modificación covalente de proteínas reguladoras clave. Esto a su vez determina la respuesta funcional a una variedad de estímulos fisiológicos y ambientales. Errores en las señales transducidas por fosfoproteinas contribuyen a distintas patologías. Por lo tanto, la determinación de las fosforilaciones de las proteínas y de los mecanismos responsables de las mismas, resulta crucial para un mejor entendimiento de los eventos fisiológicos y de aquellos involucrados en la transición de los estados de salud a los de enfermedad.
El objetivo general de nuestra línea de investigación es dilucidar los mecanismos moleculares por los que fosforilaciones de proteínas que manejan el Ca2+ intracelular, median el comportamiento de dichas proteínas en situaciones fisiológicas y patológicas en la célula miocárdica. Particularmente estudiamos el rol de las fosforilaciones producidas por una quinasa activada por aumentos delCa2+ intracelular y por calmodulina, la quinasa dependiente de Ca2+-calmodulina II o CaMKII. Esta quinasa fosforila muchas de las proteínas que intervienen en los procesos que regulan el manejo del Ca2+ intracelular y culminan con la contracción del miocito cardíaco. Por otra parte, en diversas situaciones patológicas en las que la actividad de CaMKII está aumentada, dicho aumento puede determinar alteraciones en el funcionamiento normal de las proteínas reguladas por la misma y producir arritmias y muerte celular por apoptosis y necrosis.
Dentro de la línea general mencionada, desarrollamos varios subproyectos, en los que se estudia el mecanismo por el que las fosforilaciones dependientes de CaMKII afectan la función miocárdica. Estos subproyectos son:
1. Mecanismos subcelulares por los que CaMKII produce necrosis y apoptosis en la injuria miocárdica por isquemia/reperfusión (remodelamiento cardíaco post infarto).
2. Mecanismos subcelulares por los que CaMKII produce arritmias.
3. Mecanismos subcelulares por los que CaMKII produce arritmias, necrosis y apoptosis en la miocardiopatía diabética.
4. Mecanismos subcelulares de las arritmias en el envejecimiento en un modelo de corazón semi-intacto de Drosophila Melanogaster. Rol de la CaMKII.
5. Modelos matemáticos de arritmias e injuria miocárdica por actividad aumentada de la CaMKII en la post acidosis e isquemia y reperfusión.