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Relevancia de la activación del receptor del factor de crecimiento epidérmico y del estrés oxidativo en el desarrollo de hipertrofia cardíaca inducida por Angiotensina II.

CONFORMACIÓN DEL GRUPO:

DIRECTOR:      
Néstor Gustavo Pérez, Investigador Independiente de CONICET.

BECARIOS:
María Soledad Brea, Becaria Posdoctoral de CONICET.
Daiana Sabrina Escudero, Becaria de Posgrado Tipo II de CONICET.
Maite Raquel Zavala, Becaria Interna Doctoral CONICET

COLABORADORES:
Irene Lucía Ennis, Investigador Independiente de CONICET.
Patricio Eduardo Morgan, Investigador Independiente de CONICET.
María Celeste Villa-Abrille, Investigador Independiente de CONICET.
Claudia Irma Caldiz. Prof Adjunto UNLP
Romina Gisel Díaz, Investigadora Asistente de CONICET.
Alejandra M Yeves, Investigadora Asistente de CONICET

TÉCNICOS:
Oscar Andrés Pinilla.
Monica Rando

RESUMEN:
Relevancia de la activación del receptor del factor de crecimiento epidérmico y del estrés oxidativo en el desarrollo de hipertrofia cardíaca inducida por Angiotensina II.
La sobrecarga hemodinámica genera hipertrofia cardíaca (HC). Este fenómeno se ha interpretado como una adaptación del miocardio al aumento del estrés parietal. Sin embargo, evidencias científicas demuestran que la HC es per se factor de riesgo de enfermedad y muerte de origen cardiovascular desfindo ese concepto. Hoy se habla de HC apropiada cuando alcanza para compensar el estrés parietal, e inapropiada cuando el crecimiento excede ese límite predisponiendo a la falla funcional. La caracterización de las vías de señalización que la generan constituye un paso crucial para la búsqueda de alternativas terapéuticas para combatirla. Entre los factores inducen HC se encuentra la activación del receptor AT1 de angiotensina II (AngII). La AngII es un agente pro-hipertrófico que el miocardio produce y libera ante el estiramiento de su pared (sobrecarga hemodinámica), desencadenando en el propio cardiomiocito señales intracelulares que producirán HC. En un modelo murino de sobrecarga de presión hemos demostrado que la inhibición del receptor AT1 previene el desarrollo excesivo de HC. Sin embargo, la secuencia exacta de mediadores que llevan a la HC no está plenamente dilucidada, condicionando la búsqueda de herramientas para combatirla. Se ha propuesto que especies reactivas del oxígeno (ROS) serían las mediadoras de la activación por AngII del intercambiador Na+/H+ miocárdico (NHE1), sindicado como efector clave para el desarrollo de HC. Estudios propios in vitro de contractilidad en músculos papilares aislados de ventrículo de rata sometidos a estiramiento súbito permiten sospechar que entre los eventos que participan en la generación de ROS por AngII estaría la transactivación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Si bien hay estudios previos vinculados al tema, no hay antecedentes de trabajos in vivo que establezcan nexos entre estas señales precoces post-stiramiento (detectadas 5-10 min después del estímulo mecánico), la adaptación inmediata de la contractilidad, y el proceso patológico que lleva a la HC. El presente proyecto pretende probar que la transactivación del EGFR es un paso clave en la ruta por la cual la AngII dispara la producción de ROS responsables de la activación de quinasas redox-sensibles que activan al NHE1 conduciendo al desarrollo de HC. Específicamente, se estudiarán en detalle las señales pro-hipertróficas disparadas por AngII administrada crónicamente en ratas, poniendo especial atención al rol del EGFR y las ROS en la ruta de activación del NHE1. Complementariamente, y con la idea de profundizar/focalizar en el papel de las ROS en la HC, evaluaremos la respuesta hipertrofiante de corazones de ratón sometidos a sobrecarga de presión por coartación de la aorta transversa (TAC), comparando animales normales (“wild-type”) con otros que sobreexpresan tioredoxina-1 (TRX-1) enzima clave para la defensa antioxidante del organismo.