Hipertrofia cardiaca fisiológica y patológica: vías de señalización y mecano transduccion
PROYECTO 1:
ROL CARDIOPROTECTOR DE LA ACTIVACIÓN CRÓNICA GPER EN RATAS OVARIECTOMIZADAS: EN BÚSQUEDA DE UNA ALTERNATIVA A LA TERAPIA HORMONAL (PICT 2016-2099)
Directores:
Verónica De Giusti (Investigadora adjunta de CONICET)
Alejandro Aiello (Investigador principal de CONICET)
Integrantes:
Susana Mosca (Investigadora principal de CONICET)
Luisa González Arbeláez (Investigadora asistente de CONICET)
Alejandro Ibañez (becario doctoral de CONICET)
Alejandro Ciocci Pardo (Becario posdoctoral de CONICET)
Juan Manuel Lofeudo (Profesional adjunto CPA de CONICET)
Resumen:
El Receptor de Estrógenos acoplado a proteína G (GPER) es un receptor de membrana que tiene como ligandos endógenos a los Estrógenos (E), y al G1 como agonista sintético. Actualmente se sabe que muchos de los efectos beneficiosos de los E en el sistema cardiovascular son mediados por el GPER. Las mujeres en edad fértil tienen cardioprotección debido a las hormonas femeninas, y en la menopausia esta protección desaparece. Por ello se aceptó que la causa era puramente debida a la pérdida hormonal y se propuso la terapia de reemplazo hormonal (TRH), sin obtener los efectos esperados, especialmente a nivel cardiovascular. Dado que ha sido descripta una disminución del GPER en los vasos durante la postmenopausia, el objetivo general del proyecto es estudiar la expresión y/o función del GPER en corazones de ratas ovarectomizadas (OVX), y el efecto cardioprotector del tratamiento crónico con G1. La hipótesis del proyecto es que las ratas OVX tienen una menor expresión y/o función cardíaca del GPER, y que el tratamiento crónico con G1 podrá prevenirlo, y así reactivar las vías intracelulares cardioprotectoras. Pensamos que nuestros resultados podrán ser relevantes para alentar la búsqueda de una terapia alternativa al reemplazo hormonal.
PROYECTO 2:
MODIFICACIÓN ESTRUCTURAL DE LOS ANATAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II COMO TRATAMIENTO DE LA PATOLOGÍA CARDIOVASCULAR EN LA MENOPAUSIA: BUSCANDO ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS A UN PROBLEMA EN CRECIMIENTO.
Directora:
Verónica De Giusti (Investigadora adjunta de CONICET)
Integrantes:
Alejandro Aiello (Investigador principal de CONICET)
Valeria Martínez (Becaria posdoctoral de CONICET)
Alejandro Ibañez (Becario doctoral de CONICET)
Juan Manuel Lofeudo (Profesional adjunto CPA de CONICET)
Resumen:
Las mujeres durante su etapa fértil están bajo los efectos beneficiosos de los Estrógenos. En la menopausia el nivel de dichas hormonas decae y la protección que impartían desaparece, situación que lleva a que su riesgo cardiovascular se equipare o incluso supere al de los hombres de su misma edad. Las alteraciones CV más características de la etapa menopáusica son la hiperpresión arterial (HTA), el aumento del estrés oxidativo y una disfunción cardíaca a predominio diastólico. Tanto la Angiotensina II (Ang II) como la Aldosterona (Aldo) tienen reconocidos efectos presores, hipertróficos y pro-fibróticos. Ambas hormonas activan enzimas involucradas en la producción de especies reactivas del oxígeno (ROS). Consecuentemente, la inhibición del sistema es uno de los tratamientos más usados en la población general con patología cardíaca, a pesar de lo cual, aún hoy las personas mueren por enfermedad cardiovascular. En relación a dicho problema, la Dra. V. Martínez trabajando en el grupo de Farmacoquímica y Química Medicinal del Centro de Química Inorgánica (CEQUINOR) ha diseñado y caracterizado drogas compuestas por los antagonistas de los receptores de Ang II a los cuales se les adicionó el metal Zinc (ARAII-mod), y en ensayos in vitro, demostraron que aumentan el efecto antioxidante de dichas drogas. A nivel experimental ha sido demostrado que las ratas OVX tienen una hiperactividad del sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA). El Objetivo General del presente Plan de Investigación es utilizar ratas espontáneamente hipertensas y ovariectomizadas (SHR-OVX) e investigar el posible efecto protector de los ARAII-mod, contrastando los resultados obtenidos con las mismas drogas sin la modificación.
PROYECTO 3:
IMPLICANCIAS DEL MICROENTORNO LIPÍDICO DE LA MENBRANA EN LA FISIOPATOLOGÍA CARDÍACA.
Directora:
Dra. María Celeste Villa Abrille (Investigador Independiente CONICET)
Integrantes:
Dra. Sabina M Maté (Investigador Adjunto CONICET, INIBIOLP)
Maite R Zavala (Beca Interna Doctoral de CONICET)
Mónica Rando
Lucía Pagola
Resumen:
Los lípidos dietarios han sido asociados experimental y epidemiológicamente a diversos estados fisiopatológicos. Estudios clínicos y experimentales muestran que el consumo de ácidos grasos de la serie ω-3 (AG ω-3) reduce el riesgo de enfermedades cardiovasculares. Un mecanismo propuesto como responsable resultaría de su incorporación en membranas celulares, impactando sobre la estructura de dominios de membrana (lipid rafts/caveolas). La naturaleza dinámica de estos dominios y la inclusión específica de proteínas y de moléculas de señalización hacen que sean considerados plataformas que coordinan vías de señalización. En el miocardio, la proximidad de moléculas que integran vías de transducción de señales, como quinasas y fosfatasas, que regulan la actividad de numerosos canales iónicos, constituye una instancia determinante en la respuesta celular.
La actividad del intercambiador Na+/H+ (NHE-1) es crucial para el desarrollo de la hipertrofia cardíaca, y está regulada por la sensibilidad del sitio alostérico para el H+, fosforilación, unión de ATP, lípidos y factores de crecimiento.
La estructura de los dominios depende de interacciones lípido-lípido y lípido-proteína, razón por la cual la composición lipídica y los lípidos dietarios cumplirían un rol importante.
Nuestro objetivo es estudiar el efecto de los AG ω-3 sobre la actividad del intercambiador NHE-1 y la función cardíaca, en ratas normo e hipertensas, evaluando las implicancias de la composición lipídica y la micro/nanoestructura de las membranas plasmáticas.
PROYECTO 4:
IMPACTO DEL ENTRRENAMIENTO AERÓBICO SOBRE LA HIPERACTIVIDAD DEL NHE-1 MIOCÁRDICO, EL ESTRÉS OXIDATIVO Y LAS ALTERACIONES DEL METABOLISMO CELULAR EN UN MODELO DE HIPERTROFIA CARDÍACA PATOLÓGICA PICT 2016-1964.
Directora:
Dra Irene Ennis
Integrantes:
Dra Alejandra Yeves (Investigador asistente-CONICET)
Dra Claudia Caldiz (Investigador-UNLP)
Lic Joshua Godoy Coto (Becario Doctoral –CONICET)
Lic Fiorella Cavalli (Becaria Doctoral –CONICET)
Dra Erica Pereyra (Profesional de Apoyo–CONICET)
Resumen:
Se define a la hipertrofia cardíaca (HC) como un aumento de la masa del corazón, que excede al crecimiento normal, generada principalmente por aumento del tamaño de los cardiomiocitos. La HC puede presentarse como una adaptación fisiológica ante un aumento del trabajo cardíaco, hipertrofia cardíaca fisiológica (HCF), pero también ocurre en el marco de enfermedades cardiovasculares como la hipertensión arterial originando hipertrofia patológica (HCP). La HCP presenta alteraciones miocárdicas estructurales, funcionales y moleculares, entre las que se destacan la hiperactividad de la isoforma 1 del intercambiador Na+/H+ (NHE-1), la disfunción mitocondrial, el aumento del estrés oxidativo y alteración del metabolismo energético. El objetivo general de este proyecto es evaluar el efecto que produce el entrenamiento aeróbico sobre estas alteraciones, en un modelo de ratas espontáneamente hipertensas, que presentan HCP. Nuestra hipótesis es que el ejercicio induciría la liberación de factores cardioprotectores como IGF-1 y/o apelina los cuales tendrían efectos benéficos sobre la estructura y función del miocardio-. Dilucidar los eslabones moleculares que favorecen la respuesta adaptativa del ejercicio sostenido, sobre el miocardio patológico, nos permitirá pensar nuevas estrategias terapeúticas destinadas a evitar los riesgos y consecuencias de la HCP.
